Identificirali proteinske interakcije povezane z nevrodegenerativnimi boleznimi

Mednarodna skupina raziskovalcev iz Slovenije, Nemčije, Nizozemske in Velike Britanije je  identificirala interakcije proteinov, ki ob nezdravem kopičenju na napačnem mestu lahko povzročajo nevrodegenerativne bolezni frontotemporalno demenco (FTD) in amiotrofično lateralno sklerozo (ALS). Izsledki raziskav, objavljeni v reviji Brain, bodo pomembno prispevali k določanju vzrokov in razvoj strategij za zdravljenje teh bolezni.

Postopno odmiranje živčnih celic je vzrok demence in drugih nevrodegenerativnih bolezni. Z molekularno-patološkega vidika v možganih teh bolnikov prihaja do nenormalnega kopičenja nekaterih proteinov na napačnem mestu v celicah, zaradi prekomerne proizvodnje teh proteinov ali pa njihove pomanjkljive razgradnje in odstranjevanja, oziroma ‘čiščenja’ iz celic. Normalno delovanje teh procesov je nujno za dosego stanja proteostaze, ki ga zaznamuje dinamično uravnavanje količine proteinov v celici, v času in prostoru, ki je nujno za uravnoteženo delovanje celic. Izguba proteostaze je vzrok mnogih nevrodegenerativnih bolezni, povezanih s prekomernim napačnim kopičenjem in razgradnjo proteinov. Mutirani del gena C9ORF72, najpogosteje mutiranega pri frontotemporalni demenci (FTD) in amiotrofični lateralni sklerozi (ALS), se prepisuje v dolge strupene RNA, ki nosijo zapis za še bolj toksične proteine, imenovane dipeptidne ponovitve. V živčnih celicah ljudi s to mutacijo se strupene RNA in nakopičene dipeptidne ponovitve specifično vežejo z normalno prisotnimi proteini, onemogočijo njihovo normalno delovanje ter s tem škodijo živčnim celicam.

Z visokozmogljivimi presejalnimi metodami so raziskovalci identificirali proteine, ki se vežejo z dipeptidnimi ponovitvami C9ORF72 v živih celicah. Podrobneje jim je uspelo ovrednotiti učinek vezave dipeptidne ponovitve s proteinom VCP (angl. Valosin containing protein). VCP sodeluje pri razgradnji proteinov v celicah, pri »čiščenju« celic in vzdrževanju njihove normalne proteostaze. Ugotovili so, da dipeptidne ponovitve onemogočijo delovanje VCP, porušijo proteostazo in škodijo živčnim celicam, kar lahko vodi v razvoj nevrodegenerativne bolezni.

Raziskavo je vodila skupina raziskovalcev z Odseka za biotehnologijo Instituta »Jožef Stefan« Janja Božič, Helena Motaln, Anja Pucer Janež in Lara Markič pod vodstvom prof. dr. Borisa Roglja, ki je tudi s Fakultete za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Ljubljani, v sodelovanju z raziskovalci iz Nemčije, Nizozemske in Velike Britanije. Raziskava je financirana s strani ARRS ter ICGEB (Trst, Italija).

 

Foto: Janja Božič (naslovnica)