Predavanje »Expanding the therapeutic index of adoptive T cell therapy for solid cancer«: Daniel J. Powell Jr., Ph.D.
Nacionalni inštitut za biologijo(NIB) pripravlja v torek, 24. septembra 2024 ob 11. uri seminar z naslovom “Razširitev terapevtskega indeksa adoptivnega T-celičnega zdravljenja solidnega raka”. Predaval bo Daniel J. Powell ml., dr. profesor patologije in laboratorijske medicine iz ZDA.
Pojav terapije s celicami CAR T je revolucioniral zdravljenje nekaterih vrst hematoloških malignomov, vendar ostaja doseganje podobne učinkovitosti proti solidnim tumorjem v odsotnosti pomembnih toksičnosti še vedno izziv. Rezultati naših nedavnih kliničnih preskušanj kažejo, da lahko infundirane celice CAR T infiltrirajo čvrste tumorje in posredujejo pri skromni regresiji tumorja, vendar bo za ustvarjanje kurativne terapije najprej potrebno boljše razumevanje meja terapije in mehanizmov odpornosti. Da bi začeli obravnavati to težavo, so se naša raziskovalna prizadevanja osredotočila na maksimiranje ciljnih zmogljivosti T-celičnih izdelkov na tumorski antigen; prepoznavanje in premagovanje mehanizmov imunske supresije in odpornosti; in novačenje endogenih celic za sodelovanje in razširitev širine imunskega odziva na raka. Globoka fenotipska in transkripcijska analiza naravno prisotnih T-celic, ki infiltrirajo tumor (TIL), zdaj osvetljuje zahteve učinkovite T-celične imunoterapije in služi kot vodilo za izboljšanje učinkovitosti T-celičnega produkta. S tem razumevanjem lahko tumorsko reaktivne TIL-je zdaj obogatimo neposredno iz tumorjev za klinično uporabo in uporabimo sintetično biologijo za vsaditev endogenih protitumorskih celic T s suprafiziološkimi lastnostmi, ki krepijo funkcionalno aktivnost. Kljub temu se morajo celice CAR T in TIL, ko jih dajemo bolnikom, boriti s sovražnim in imunosupresivnim tumorskim mikrookoljem. Kot taka so naša nenehna prizadevanja osredotočena na ločevanje supresivnih celičnih in acelularnih sestavin mikrookolja, da bi bolje razumeli glavne dejavnike, ki prispevajo k imunski supresiji pri solidnih tumorjih. Medtem ko imajo mieloidne celice v tumorjih potencial, da imajo pro-vnetno aktivnost in dajejo pozitivne kostimulatorne signale celicam T, se mieloidne celice zlahka poškodujejo in repolarizirajo v supresivni fenotip s tumorskim mikrookoljem, vendar ostaja trajno brisanje ali reprogramiranje teh celic izziv. Naše nedavno delo je identificiralo biomarker supresivnih mieloidnih celic v tumorjih pri miših, na katere lahko ciljajo celice CAR T, in to delo se zdaj razširi na študije človeških tumorjev. Nadalje ugotavljamo, da ima acelično okolje tumorjev in njihova okoliška tekočina lastnosti, ki lahko izboljšajo ali omejijo aktivnost celic CAR T, kar se lahko izkoristi za ustvarjanje ugodnejšega mikrookolja, v katerega se lahko dajejo celice CAR T. Odpravljanje takšnih vrzeli v znanju je osrednjega pomena za razvoj klinično uporabnih, sintetičnih bioloških pristopov, ki premagujejo te imunološke ovire, blažijo toksičnost in krepijo učinkovitost posvojitvene terapije T-celic proti solidnim tumorjem.
Foto: NIB
