Slovenski raziskovalci odkrili delovanje receptorja imunskega sistema v revmatoidnem artritisu
Slovenski raziskovalci so odkrili, da oksidativni stres, ki se pojavlja v različnih boleznih, kot so revmatoidni artritis, ateroskleroza, nevropatska bolečina, rak in številne druge vodi do aktivacije receptorja imunskega sistema TLR4. Ta receptor sicer prepoznava bakterijsko okužbo, vendar oksidirani lipidi, ki so prisotni v krvi pacientov z revmatoidnem artritisu dodatno sprožijo aktivacijo nekaterih genov, ki so vključeni v regeneracijo tkiva. V študiji objavljeni v znanstveni reviji Science Signaling so kot vodilni avtorji sodelovali raziskovalci Kemijskega inštituta v sodelovanju z raziskovalci Univezitetnega kliničnega centra v Ljubljani in na Dunaju, Fakultete za računalništvo in informatiko in Biotehniške fakultete UL. Raziskava je pojasnila vlogo receptorja TLR4 v številnih boleznih in pokazala na možnosti za zdravljenje vnetnih bolezni.
Človek lahko preživi v okolju polnem bakterij, virusov in drugih nevarnih mikroorganizmov samo zaradi delujočega imunskega odziva. Prvi steber obrambe predstavlja naravna imunost, ki deluje preko celičnih receptorjev, ki so enaki pri vseh ljudeh in prepoznavajo molekule, ki so značilne za nevarne mikroorganizme ter hitro aktivirajo imunski odziv. Takšni so Tollu-podobni receptorji, ki prepoznavajo bakterijske bičke, nukleinske kisline virusov, sestavine bakterijske ovojnice, kot so lipopeptidi in endotoksin, ki je prisoten v po Gramu negativnih bakterijah. Za odkritje Tollu-podobnih receptorjev in konkretno Tollu-podobnega receptorja 4 ali TLR4 je Bruce Beutler pred štirimi leti skupaj z Julesom Hoffmanom in Ralphom Steinmanom prejel Nobelovo nagrado za medicino. Nekateri receptorji naravne imunosti prepoznavajo poleg mikroorganizmov tudi poškodbe tkiva, četudi ni prisotne okužbe. TLR4 receptor je posebnež med receptorji, saj so njegovo vlogo pokazali v desetinah boleznih, v katerih ni prisotne okužbe z bakterijami, od revmatoidnega artritisa, ateroskleroze, astme, nevropatske bolečine, raka in številnih drugih. In res so v preteklosti predlagali številne zelo različne lastne molekule kot signale za nevarnost, katere naj bi prepoznaval TLR4.
Vodilna avtorica raziskave, dr. Mateja Manček Keber pravi, da so se s kolegi v Laboratoriju za biotehnologijo na Kemijskem inštitutu vprašali, kako lahko en sam receptor prepozna tako različne molekule. Skupaj z zdravniki, raziskovalci Biotehniške fakultete in Fakultete za računalništvo in informatiko UL so odkrili, da sestavine krvne plazme pacientov z revmatoidnim artritisom za razliko od krvi zdravih ljudi aktivirajo receptor TLR4. Ob podrobni analizi mehanizma aktivacije so odkrili, da ta receptor dejansko prepoznava majhne delce imenovane izvencelični vezikli, ki vsebujejo oksidirane fosfolipide. Ti nastanejo kot stranski produkti oksidativnga stresa, ki je prisoten ob vnetju in se pojavlja skoraj pri vseh boleznih. Oksidativni stres uničuje mikroorganizme, vendar lahko tudi povzroči poškodbe tkiva, še posebej pri krončnih obolenjih. Vzrok vezave tako bakterijskega endotoksina kot oksidiranih fosfolipidov na receptor TLR4 je v strukturni podobnosti obeh molekul. Podrobna analiza odziva celic s pomočjo genskih mikromrež je pokazala, da tako endotoksin kot oksidirani fosfolipidi vplivajo na prepisovanje več kot 8.000 genov od dobrih 20.000 v celotnem genomu. Pomembna razlika pa je, da se celice na oksidirane fosfolipide kot signal za nevarnost odzovejo z izražanjem nekaterih genov, ki so pomembni za regeneracijo. Raziskovalci si obetajo, da bo omenjeno odkritje, ki so ga objavili v znanstveni reviji Science Signaling, lahko vodilo do novih načinov terapije vnetnih bolezni z uporabo inhibitorjev TLR4. Prav na tem področju so nedavno skupaj s sodelavci iz Italija, Španije, Nemčije in Belgijje začeli izvajati Evropski projekt Tollerant za inovativno usposabljanje dveh doktorantov iz tujine. Avtorji raziskave so dr. Mateja Manček-Keber, dr. Mojca Frank-Bertoncelj, dr. Iva Hafner-Bratkovič, Anže Smole, dr. Mateja Zorko, dr. Nina Pirher, prof. Silvia Hayer, prof. Veronika Kralj-Iglič, akad.prof. Blaž Rozman, Nejc Ilc, prof. Simon Horvat in prof. Roman Jerala.
http://stke.sciencemag.org/content/8/381/ra60.abstract
Foto: KI
